Scientific Reports 13권, 기사 번호: 12968(2023) 이 기사 인용
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당뇨병성 망막병증은 장기간 당뇨병의 흔한 합병증으로 시력 상실로 이어질 수 있습니다. 불행하게도 초기 당뇨병성 망막병증에 대한 이해는 여전히 부족합니다. 환자가 당뇨병성 망막병증의 후기 단계로 발전할 때까지 초기 당뇨병성 망막증을 예방하거나 치료할 수 있는 효과적인 방법은 없습니다. 증가된 무세포 모세혈관 밀도는 망막병증의 초기 발달에 존재하는 신뢰할 수 있는 정량적 특성으로 간주됩니다. 따라서 본 연구에서는 당뇨병성 망막병증의 초기 병인을 더 잘 이해하기 위해 나일강 쥐 모델을 통해 전체 망막 혈관 전사체 변화를 조사했습니다. 우리는 베이지안 네트워크를 통해 모델링된 무세포 모세혈관 밀도와 혈당, 식이, 성별의 결합 요인 사이의 연관성의 복잡성을 밝혀냈습니다. 분할된 회귀 분석을 사용하여 우리는 다양한 유전자 발현 패턴을 확인하고 무세포 모세혈관 밀도 증가와 관련된 풍부한 유전자 존재론(GO) 용어를 확인했습니다. 우리는 무세포 모세혈관 밀도를 예측하기 위해 14개 유전자의 발현 패턴을 기반으로 무작위 포리스트 회귀 모델을 개발했습니다. 무세포 모세혈관 밀도는 초기 당뇨병성 망막병증에서 신뢰할 수 있는 정량적 특성이므로, 우리 모델은 초기 망막병증 진행의 심각도를 측정하기 위한 전사체 시계로 사용될 수 있습니다. 우리는 또한 초기 DR을 잠재적으로 약화시킬 수 있는 상위 3가지 잠재적 약물로 NVP-TAE684, geldanamycin 및 NVP-AUY922를 식별했습니다. 용도 변경된 약물을 지원하기 위해 앞으로 더 많은 생체 내 연구가 필요하지만, 우리는 약물 발견에 대한 데이터 중심 접근 방식을 제공했습니다.
당뇨병성 망막병증은 장기간 당뇨병으로 인해 발생하는 흔한 당뇨병 합병증으로 망막 혈관이 손상되고 시력 상실로 진행될 수 있습니다. 미국을 포함한 여러 선진국에서 당뇨병성 망막병증은 20~741세 성인의 새로운 실명 사례의 주요 원인입니다. 임상적 아형에 관계없이 당뇨병 환자의 경우 당뇨병성 망막병증이 발생할 확률은 대략 1/3입니다2 , 유사하게 일반적으로 남성과 여성 모두에게 영향을 미칩니다3,4.
초기 단계에서는 시력이 아직 영향을 받지 않은 경우 선별검사를 통해 비증식성 당뇨병성 망막병증(DR)을 발견할 수 있습니다. 그러나 시력 상실을 예방하기 위해 질병의 진행을 늦추거나 중단시킬 수 있는 효과적인 방법은 없으며, 환자는 후기 단계까지 치료를 받지 않는 경우가 많습니다. 더욱이 당뇨병성 망막병증은 되돌릴 수 없으며 계속해서 진행됩니다. 결국 일부 사례에서는 망막 표면에 섬유화가 발생하고 출혈이 발생하기 쉬운 새로운 혈관이 시력 상실로 이어지는 증식성 당뇨병성 망막병증으로 발전하게 됩니다5. 당뇨병성망막병증으로 인한 시력 상실을 예방하기 위해서는 무증상망막병증의 초기 발병기전에 대한 이해가 필요합니다. 불행하게도, 이러한 초기 과정은 부분적으로 인간 기증자의 조직학적 자료가 부족하고 인간 당뇨병성 망막병증의 자연적인 진행을 재현할 수 있는 제한된 동물 모델로 인해 제대로 이해되지 않은 상태로 남아 있습니다6.
나일쥐(Arvicanthis niloticus)는 북아프리카에 서식하며 풀 줄기를 주로 먹는 일주성 설치류입니다7. 그러나 실험실 환경에서 일반 설치류 먹이를 먹일 때 나일 쥐는 남녀 모두에서 식이 유발 당뇨병을 빠르게 발병했습니다. 명확히 하자면, 일반적인 설치류 먹이는 건강한 일반 실험실 설치류를 유지하기 위한 것이지만 나일 쥐 종의 경우 기본 식단에 비해 고칼로리이므로 이후에는 고칼로리 식단으로 설명하겠습니다. 실험실 환경에서 식이 유발 당뇨병을 예방하기 위해 나일강 쥐에게 고섬유질 식이를 먹일 수 있습니다8. 따라서 나일강 쥐의 식이 유발 당뇨병은 인간의 제2형 당뇨병의 자연적인 진행을 따르는 것으로 보입니다. 우리의 이전 연구에서는 당뇨병이 있는 나일강 쥐가 황반부종, 모세혈관 비관류 및 증식성 당뇨병성 망막병증과 같은 인간의 시력 상실과 관련된 임상 특징과 유사한 진행성 망막 병변으로 망막병증을 일으킬 수 있음을 입증했습니다9. 구체적으로, 나일강 쥐 병변에는 망막 표면 너머에서 관찰된 혈관신생에 기초하여 망막 누출, 망막 비후, 모세혈관 비관류, 망막내 미세혈관 이상 및 명백한 증식성 당뇨병성 망막병증이 포함되었습니다9. 일반적으로 식이 유발 당뇨병성 망막증이 있는 다른 설치류 모델은 인간에서 볼 수 있는 정확한 미세혈관 손상을 나타내지 않으며 종종 증식성 혈관신생이 부족합니다. 그러나 상대적으로 나이가 많은 나일강 쥐에서 혈관신생이 관찰되었으며 나이가 혈관신생에 중요한 역할을 할 수 있습니다. 해당 연구에서 우리는 또한 증가된 무세포 모세혈관 밀도가 망막병증의 초기 발달에 존재하는 신뢰할 수 있는 정량적 특성이며, 혈관주위세포와 내피 세포의 추가적인 혈관 기능 장애를 선행한다는 것을 입증했습니다9. 망막병증의 초기 지표 중 하나로서 망막 무세포 모세혈관 밀도의 사용은 나일강 쥐9와 인간10 모두에서 일관됩니다. 따라서 우리는 망막 혈관계 변화가 당뇨병성 망막병증의 발병을 시작하고 유발하는 중요한 원인 요인이라고 판단했습니다. 망막 무세포 모세혈관 밀도는 망막 혈관 기능 장애와 관련된 초기 감지 가능한 변화 중 하나이기 때문에 무세포 모세혈관 밀도를 사용하여 당뇨병성 망막병증의 초기 질병 진행을 표시할 수 있습니다.
100 mg/dL9. Hence, we could investigate if diet could affect acellular capillary density independent of RBG. Additionally, since retinopathy can have differences between males and females, we also included sex in our acellular capillary density analysis. To understand individual factors contributing to increased acellular capillary density, we developed a Bayesian network (BN) to calculate the conditional probability of high acellular capillary density based on RBG, diet, and sex. As shown in Fig. 2C, the likelihood of a high acellular capillary density is progressively increased when factors of blood glucose level, diet, and sex are combined. For example, a Nile rat on a high-caloric diet will have a 43.07% chance of developing acellular capillary density greater than 10 counts per mm2. This probability increases to 62.0% if this Nile rat also has an RBG > 100 mg/dL. Furthermore, if this Nile rat is male, the possibility will further increase to 80.56%. Hence, a male Nile rat on a high-caloric diet with a high blood glucose level will have a much higher chance of presenting high acellular capillary density, a quantitative marker for early retinopathy./p> 10 counts per mm2) suggests that combined factors of high RBG, high-caloric diet, and the male will result in a twofold increase the likelihood of high ACD than any factors alone./p> 0.4; Fig. 5). Absolute Rho values greater than 0.4 are generally considered to have correlated patterns31. We then searched LINCS L1000 chemical compound perturbated gene expression database32 to find drugs that could potentially reverse this pattern (i.e., a compound that can down-regulate the gene expression for acellular capillary density positively correlated genes while up-regulating the gene expression for acellular capillary density negatively correlated genes). We found NVP-TAE684, geldanamycin, and NVP-AUY922 to be the top three compounds identified to potentially reverse the retinal vascular phenotype associated with high acellular capillary density (Fig. 5). NVP-TAE684 is an anaplastic lymphoma kinase (ALK) inhibitor. ALK is a receptor tyrosine kinase belonging to the insulin receptor superfamily sharing a high degree of homology with leukocyte tyrosine kinase (LTK)33. Both geldanamycin and NVP-AUY922 are Hsp90 inhibitors11,12. Interestingly, studies have shown that a short-time treatment of Hsp90 inhibitor can stimulate a retina stress response with molecular chaperone expression, preventing retinal degeneration in models of retinitis pigmentosa and age-related macular degeneration13. Although no study shows that Hsp90 inhibitors can be used to treat early retinopathy, there is evidence that Hsp90 inhibitors, such as AUY922, can protect and repair microvascular endothelial cells related to endothelial barrier dysfunction in a different biological context (e.g., human lung34). Retina endothelial dysfunction is a significant complication that drives diabetic retinopathy35,36. Hence, it is likely that Hsp90 inhibitors (geldanamycin and NVP-AUY922) can potentially treat or protect early retinopathy via modulating microvascular endothelial cells./p> 0.4 between gene expression values and acellular capillaries density (ACD). Searching LINCS L1000 chemical compound perturbated gene expression database identified NVP-TAE684, geldanamycin, and NVP-AUY922 as the top three candidates./p>2.0.co;2" data-track-action="article reference" href="https://doi.org/10.1379%2F1466-1268%282001%29006%3C0105%3Agtpoac%3E2.0.co%3B2" aria-label="Article reference 12" data-doi="10.1379/1466-1268(2001)0062.0.co;2"Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar /p>
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